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携康国际:蛋白质是癌症罪魁祸首吗?

发布时间:2019-12-04 11:34 作者: 来源: 点击: 字号:

  近两天来,两项关于癌症与蛋白质关系的研究同时进入了学术巨头的视野。一种是科学家已经确定某一种蛋白质会刺激肿瘤生长,另一种则与一种特殊的蛋白质有关。

  前者是一项新的研究,刚刚发表在《自然》杂志的《自然细胞生物学》上。在这项研究中,德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家们成功地发现了一种蛋白质,这种蛋白质在参与微生物免疫反应时,可以加速癌症的发展,抑制对疾病的免疫反应。

  在对肺癌小鼠的实验中,研究小组发现,一种叫做结合激酶1(tbk1)的蛋白质及其受体蛋白TBK结合蛋白1(tbkbp1)在被生长因子而不是先天免疫机制激活时,会促进肿瘤的发生。

  “我们的研究还首次提供了tbk1介导癌细胞免疫抑制的证据,表明靶向tbk1不仅能抑制肿瘤生长,还能促进抗肿瘤免疫,”免疫学教授、文章第一作者孙绍聪博士(国外资深作者,大致相当于在中国的第一作者。

  最近的研究表明,tbk1通常介导1型干扰素对病毒或细菌的反应,并促进KRAS依赖癌细胞的生存和繁殖。孙绍聪博士的团队要做的是确定tbk1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

  他们首先发现,tbk1基因敲除显著减少了KRAS突变引起的肺癌小鼠肿瘤的数量和大小。同时,同一基因的敲除可以促进肺癌细胞的程序性死亡,抑制肿瘤的生长。

  在接下来的一系列实验中,研究人员发现TBK1和TBKBP1形成生长因子信号轴,这将激活MtRC1,从而促进肿瘤的发展。它还涉及一种叫做c-θ的蛋白激酶。正是这种激酶通过一种叫做card10的支架蛋白激活tbk1。

  针对这一机制,孙少聪的团队做了一些实验。他们用一种新的FDA批准的tbk1抑制剂amlexanox治疗小鼠。实验成功,KRAS相关肺癌小鼠的肿瘤数量和大小显著减少。

  同时,KRAS本身所刺激的肿瘤对免疫反应具有抵抗力,但注射氨氯烯醇后,肿瘤会变得更加敏感,并阻断免疫T细胞上CTLA-4的检测点。tbk1基因敲除后,小鼠肺内CD4和CD8细胞的频率升高。

  此外,tbk1可以促进糖酵解(燃烧糖的代谢过程,也抑制免疫系统),并增加PD-L1的存在PD-L1是一种位于肿瘤细胞上的蛋白质。它通过与T细胞表面的PD-1蛋白连接而停止攻击T细胞。

  当然,这些只是实验室的结果,还没有公开的临床试验来检验药物的疗效。孙少聪说他的团队将继续进行必要的临床前研究,为临床试验奠定基础。

  另一项研究是针对一种被认为与癌症和神经退行性疾病密切相关的被称为内源性紊乱蛋白(IDP)的蛋白质。由于这种蛋白质的性质,过去没有药物治疗它引起的疾病,但现在科学家们已经探索出针对IDP的药物。

  这一成果刚刚于12月1日被《科学美国人》评为2019年“十大新兴技术”。《科学美国人》虽然只是一本科普读物,但作为《自然》的姊妹读物也有一定的权威性。“十大新兴技术”也被认为具有重大的社会和经济效益,具有颠覆性,并有望在5年内达到相当规模。

  IDP是一种三维结构不稳定的蛋白质,它与细胞中常见的具有刚性结构的蛋白质完全不同。由于没有稳定的状态,它们常常作为“成分”参与其他各种生物反应,如DNA转录。这种蛋白质的发现也是当时的一个突破,直接挑战了传统的蛋白质“序列-结构-功能”范式。

  实践证明,这种松散的结构使IDP具有易于组合、空间优势和高度协同的生物学优势

  它能在关键时刻聚集各种分子,比如细胞对压力的反应。然而,当它们被错误地表达时,它们也可能引起细胞的变化,导致各种严重的疾病,包括一些癌症和老年痴呆症。

  在此之前,许多功能异常的国内流离失所者被认为是不治之症。由于目前使用的药物大多需要靶向稳定的蛋白质结构,且IDP作用时间不长,一些已知的紊乱蛋白质,包括c-myc、p53和K-ras,可能导致癌症,都太难以捉摸。

  然而,在2017,当法国和西班牙科学家发现一种精神障碍和焦虑症的药物可以抑制NuPR1蛋白的紊乱时,这种改变在胰腺癌中起作用。这一结果证明了在模糊状态下对IDP进行攻击是可行的。

  这一发现激起了业界的热情。生物科技公司IDP Pharma正在研发一种治疗多发性骨髓瘤和小细胞肺癌的蛋白质抑制剂;涂鸦制药公司已经鉴定出一种小分子,可以靶向与阿尔茨海默病病理相关的tau蛋白;cantabio正在寻找稳定参与神经变性的IDP的小分子。

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